關(guān)鍵詞：超濾，中藥，膜分離 

一. 前言  中藥是中華民族幾千年燦爛文化的瑰寶，它以自己獨特的功效，在世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中占據(jù)了十分重要的地位。傳統(tǒng)中藥以“標(biāo)本兼治”見長，通過調(diào)理人體肺腑、協(xié)調(diào)器官功能，充分發(fā)揮體內(nèi)自身的因素以達(dá)到治病的目的。因此，傳統(tǒng)中藥兼有治療和預(yù)防的功效。近年來，由于西藥在治療某些疑難病癥和慢性病方面的局限性，以及長期服用西藥后產(chǎn)生的抗藥性和毒副作用等弊端，中藥又重新喚起了人們的重視。特別是隨著人類生活水平的提高和生態(tài)環(huán)境的惡化，人類回歸自然的思潮日益強(qiáng)烈，所有這些因素為促進(jìn)中草藥的研究和發(fā)展創(chuàng)造了有利條件。  但是長期以來，我國的中藥生產(chǎn)一直沿用煎煮、濃縮的陳舊工藝，不僅產(chǎn)品質(zhì)量差，而且制藥過程消耗大量的能量，使中藥產(chǎn)品的市場越來越受到外來產(chǎn)品的排擠，更談不上走出國門走向世界。據(jù)報道，我國中成藥在世界中藥產(chǎn)品市場上所占比例僅15%，同中藥大國的形象是不符的。為了改變中藥生產(chǎn)落后的現(xiàn)狀，必須在中藥制備過程中采用先進(jìn)的分離技術(shù)。近年來，膜分離技術(shù)的發(fā)展受到人們極大的關(guān)注，并己在中藥針劑生產(chǎn)中得到部分應(yīng)用。但是迄今為止，膜分離技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用仍是鳳毛麟角，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)我國中藥發(fā)展的需要。其主要原因是人們對中藥的有效成分認(rèn)識不足，沒有相應(yīng)的實驗方法進(jìn)行鑒定。一般的病理試驗周期長、效果不明顯，加上價格上的原因和分離膜容易污染等不足，使這項技術(shù)至今不能在中藥生產(chǎn)中得到推廣應(yīng)用。因此有必要對前一階段已經(jīng)取得的成果很好地予以總結(jié)，大力進(jìn)行中藥生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)代化的宣傳，使先進(jìn)的分離技術(shù)盡快在中藥制藥行業(yè)中推廣應(yīng)用。 

二. 膜分離技術(shù)用于中藥有效部位提取的原理和依據(jù)  在中藥化學(xué)中，中藥的有效成分是指結(jié)構(gòu)式明確，并具有固定物理參數(shù)的化學(xué)物質(zhì)。而能夠代表或部分代表原來中草藥療效的多組分混合物常稱之為有效部位。  1. 中藥的主要成分  植物類中草藥的化學(xué)成分十分復(fù)雜，通常含有生物堿、氨基酸、有機(jī)酸、酚類、皂甙、甾體、萜類化合物以及蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、糖類、淀粉、纖維素、無機(jī)鹽等。其分子量的分布很寬，為幾十到幾百萬道爾頓。2. 中藥有效成分提取的方法  中藥有效成分的分離是中藥化學(xué)研究的主要內(nèi)容。早在本世紀(jì)初，我國就已經(jīng)開展了這方面的工作。而且隨著近代分析方法和儀器設(shè)備的發(fā)展，中藥化學(xué)取得了飛速的發(fā)展。中藥化學(xué)對藥物有效成分的提取主要是采用液相（大多為有機(jī)溶劑）萃取的方法，然后通過層析、重結(jié)晶等分離技術(shù)使中藥有效成分的純度進(jìn)一步提高，最后應(yīng)用于臨床。例如早在20年代，我國學(xué)者就己成功地從麻黃中分離出麻黃堿，是治療支氣管哮喘的重要藥物。近年來我國學(xué)學(xué)者又從青蒿、海南粗榧、天麻、五味子、人參等中藥材中分別提取出青蒿素，海南粗榧內(nèi)酯、五味子酯、垂盆草甙、天花粉蛋白等具有藥用價值的有效成分，大大促進(jìn)了中藥的發(fā)展。然而，化學(xué)提取的方法也存在不少問題。首先，分離過程中要耗用大量有機(jī)溶劑，不僅提高了中藥的生產(chǎn)成本，而且也會給環(huán)保帶來一定壓力。并且，化學(xué)提取的分離過程比較復(fù)雜，技術(shù)要求也較高，難以在生產(chǎn)中推廣應(yīng)用，提取過程中有機(jī)溶劑有可能與中藥中的有效成分發(fā)生作用，使其失去原有效用。另外，化學(xué)萃取的方法分離效率低，藥物有效成分損耗大，成本很高。特別是當(dāng)被提取的有效成分含量太低時，分離就變得十分困難。特別需要指出的是，由于化學(xué)分離過分地注重單個組分的作用，使中藥失去了原有的特色， 影響藥物的預(yù)期效果。因為中藥是多種藥物的混合物，它是通過各種活性成分之間的協(xié)調(diào)作用來達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。因此除非單個組分具有很強(qiáng)的生物活性，一般更多的還是推崇復(fù)方。因此研究中藥有效部位提取的新方法，從而提高分離效率和產(chǎn)品質(zhì)量是促進(jìn)中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化的重要課題。

三. 超濾及其它膜過程在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用  80年代以來膜分離開始應(yīng)用于中藥制劑的生產(chǎn)。雖然該技術(shù)起步較晚，應(yīng)用規(guī)模較小， 但己受到人們的極大關(guān)注。其中尤以超濾膜的應(yīng)用報道最多，主要涉及以下幾個方面：中藥有效部位的提取、口服液的生產(chǎn)、浸膏制劑的制備、熱源的去除、從制藥廢水中回收藥物有效成分。  1. 超濾的基本原理  膜分離是一種高效、節(jié)能、無污染的新型分離技術(shù)。由于在膜分離過程中物質(zhì)不發(fā)生相變，可在常溫操作，因此特別適用于熱敏性物質(zhì)，如生物或藥物成分的分離和提純。  超濾是一種以壓力為驅(qū)動力，根據(jù)分子量的不同來進(jìn)行分離的膜技術(shù)。超濾膜的孔徑通常在3nm～30Onm之間，選用不同孔徑的超濾膜，可以將分子量在幾百到幾十萬之間的物質(zhì)進(jìn)行分離。常用的膜材料為聚丙烯腈、聚醚砜、聚砜、聚酰胺、聚偏氟乙烯等。由于中藥成分中膠質(zhì)等粘性物質(zhì)的含量很高，膜的污染現(xiàn)象較為嚴(yán)重，因此最好采用抗污性較好的膜材料，如聚丙烯腈、磺化聚砜膜等。2. 中藥有效部位的提取用截留分子量適宜的超濾膜能夠很容易地將兩者分開。與傳統(tǒng)的化學(xué)分離方法相比較，膜分離的方法不僅效率高，操作簡便，而且成本低，經(jīng)濟(jì)效益好，所以越來越多地被人們所采用。  3. 口服液的生產(chǎn)  中藥口服液是近年來我國醫(yī)療保健行業(yè)大力開發(fā)的新劑型。由于其療效好、見效快、飲用方便受到用戶好評。原工藝采用水提醇沉法，不僅流程長，所得產(chǎn)品粘度大，還含有大量亞微粒、微粒和絮狀物等雜質(zhì)，難以用一般的沉降、過濾、浸取等方法精制，故成品靜置后易產(chǎn)生沉淀，影響產(chǎn)品外觀，對產(chǎn)品的銷售帶來不利影響。  引起產(chǎn)品沉淀的一個主要原因是因為口服液中含有鞣質(zhì)。鞣質(zhì)是分子量為 500～3000 的水溶性多酚類化合物，它能同生物堿、蛋白質(zhì)及藥物中的金屬離子作用生成沉淀。例如，它與蛋白質(zhì)分子、生物堿和多糖形成分子間氫鍵，生成不溶于水的沉淀物；鞣質(zhì)的酚羥基還會與大多數(shù)重金屬離子發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，使高價金屬離子還原成低價態(tài)，并形成沉淀，使藥液渾濁。因此必須將口服液中所含的鞣質(zhì)去除。若在藥液中加入聚酰胺, 則除鞣質(zhì)的效果更好。據(jù)實驗 , 將口服液用截留分子量為7000的膜進(jìn)行超濾后，再進(jìn)行灌裝，則產(chǎn)品質(zhì)量大為改觀，不僅澄明度大為提高，口服液中有效部位的含量也有提高。  如在制備蛤蚧精口服液時, 采用超濾制得的樣品中人參皂甙的含量為 1.764mg/mL，原樣品僅為 1.386mg/mL。超濾使人參口服液的有效成分人參皂甙的含量由原工藝 4.40mg/mL 提高到 4.86mg/mL。另外，用超濾處理生脈飲口服液及用微濾處理肝復(fù)舒口服液, 都能除去大量的微粒、細(xì)菌和其它雜質(zhì)，使口服液的純度和質(zhì)量得以提高。  4. 中藥浸膏制劑的制備  近年來，隨著制劑技術(shù)的進(jìn)步，我國各種傳統(tǒng)內(nèi)服劑型正逐漸被浸膏制劑所取代，它具有易吸收、奏效快、服用方便等優(yōu)點。  目前浸膏制劑的制備工藝是，先將中藥材用水煎煮，提取有效成分，再經(jīng)過過濾、濃縮、干燥，制成片狀或丸狀等劑型。所得的制劑中，常含有大量雜質(zhì)，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、樹脂、粘液質(zhì)等，使得浸膏制劑存在分解緩慢、服用量大等缺點。  由于中藥中有效成分的分子量大多不超過 1000, 而無效成分如淀粉、 多糖、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)的分子量均在 5 萬以上，因此采用截留分子量 5 萬以下的超濾膜， 就能將中藥的有效成分與分離，從而提高了浸膏中有效成分的含量和藥效。  超濾法所得的產(chǎn)品無論是在崩解度、還是有效成分的含量方面均優(yōu)于原產(chǎn)品。超濾法去除了淀粉、蛋白質(zhì)、樹脂等高分子無效成分，使其崩解速度加快。而且在有效成分含量基本相同的前提下，它的服用量比常規(guī)方法制得的浸膏可減小 l/3～l /5。醫(yī)藥研究所將大孔樹脂和超濾聯(lián)用，精制六味地黃丸，結(jié)果藥液中 70% 到 76% 的有效成分被富集，表明超濾在中藥方面有較好地應(yīng)用前景。值得注意的是，有些中藥中所含的高分子成分也具有一定的生理活性或療效。如：一些禾本科及菌類植物中的抗癌有效成分是多糖，天花粉中具有引產(chǎn)作用的有效成分是蛋白質(zhì)； 魁寄生中具有抗癌作用的有效成分是毒肽類等。因此，在用超濾法制備此類中藥的浸膏制劑時，應(yīng)采取一定措施。例如可以用微濾或其它方法先將藥液中的這些大分子成分分離出來， 以防止這些高分子有效成分的損失。自然，把這些高分子的多糖類化合物單獨分離出來，制備具有特殊藥理作用的藥物，使中藥的不同分子量組分用于不同的治療目的，達(dá)到藥物的綜合利用，也是膜分離的潛在功能。  5. 注射劑及其熱源的去除  注射液中常含有熱源。熱源又稱內(nèi)毒素，產(chǎn)生于革藍(lán)氏陰性細(xì)菌外壁，即細(xì)胞壁的碎片。它是一種脂多糖物質(zhì)，由于產(chǎn)生它的細(xì)菌種類不同，相對分子 質(zhì)量介于幾千到幾十萬之間。  熱源對人體的危害是相當(dāng)大的。當(dāng)熱源注入人體，特別是靜脈注射后，能引起急性高燒、寒顫和白細(xì)胞增高，有的發(fā)生急性休克，嚴(yán)重時會導(dǎo)致死亡。目前常規(guī)除熱源的方法有兩種：  一種方法是用高溫消毒去除注射液中所含的熱源。此法耗費(fèi)能源，成本較高，而且會造成中藥成分的破壞。  另一種方法是采用吸附劑吸附的方法。常用的吸附劑有活性碳、硅泥、離子交換樹脂等。這種方法除熱源的效能低，成本高，吸附劑的再生也比較困難。  膜分離法是近年來發(fā)展起來的一種除熱源的新技術(shù)，正在中藥行業(yè)中推廣應(yīng)用。目前主要用于去熱源注射用水和注射液的制備。美國和日本等國的藥典已允許大輸液除熱源采用反滲透和超濾技術(shù)。日本的稻見良秋用對熱源具有非常優(yōu)異的吸附特性的聚酰胺為原料，制成微孔濾膜，然后用來過濾熱源濃度為 20ng/mL 的自來水，過濾后水質(zhì)符合藥典規(guī)定，產(chǎn)量高達(dá) 2000L/M2 .Hr。崔杰等用超濾技術(shù)去除血液制品用水的熱源質(zhì),也獲得了良好的效果。  根據(jù)相似的原理,超濾也能有效地去除注射液中的熱源,并使產(chǎn)品質(zhì)量大大提高。實驗表明用超濾法制備了復(fù)方丹參、茵梔花、生脈三種復(fù)方中草藥注射液，所得超濾產(chǎn)品澄明度好， 放置 3 個月后也無沉淀出現(xiàn)。用化學(xué)分析法對注射液中的鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、淀粉等項含量進(jìn)行測定，結(jié)果顯示超濾的產(chǎn)品中，上述雜質(zhì)的含量均低于衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，除雜質(zhì)的效果很好。  實驗證明，經(jīng)超濾處理后的去熱源注射液并不會導(dǎo)致有效成分損失。如復(fù)方丹參超濾品測得的281nm光密度值較高，薄層層析檢測出有原兒茶醛斑點，可見的斑點及其熒光點多且清晰。在超濾茵梔黃注射液中保留了黃連素與黃苓甙的斑點與熒光也很明顯，說明有效成分的損失很少。  近年來膜技術(shù)已經(jīng)在一些中藥廠得到應(yīng)用，平板式和卷式超濾器，安裝了截留分子量為 1 萬的超濾膜處理黃苠和磷酯注射液，除熱源效果顯著，超濾法處理中藥注射劑具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益。宋洪濤等用超濾法改革復(fù)方當(dāng)歸注射液的制備工藝，不僅將工藝流程縮短了 5 到 7 天，而且主要成分阿魏酸含量明顯高于原工藝。全山從等比較了用超濾法和水醇法制備補(bǔ)骨脂注射劑的兩種工藝，結(jié)果表明，水醇法生產(chǎn)周期長（6天）, 使用活性碳去除雜質(zhì)，導(dǎo)致有效成分（補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素）損失多。超濾法不僅縮短了生產(chǎn)周期（1～2天），而且有效成分含量顯著提高，成品色澤較深。由于生產(chǎn)中不使用酒精，降低了成本。  四. 超濾應(yīng)用中需注意的問題  1. 超濾膜的選擇  超濾膜的選擇包括截留分子量和膜材質(zhì)的選擇兩個方面。膜的孔徑或截留分子量的選擇雖然主要是根據(jù)被分離物的分子量而言，但是分子的實際大小是同分子的構(gòu)型、分子的聚集狀態(tài)有關(guān)，而且還與藥物溶液的濃度有關(guān)。由于中藥的粘度較大，高分子膠體物質(zhì)較多，膜污染現(xiàn)象較嚴(yán)重。因此一般情況下，膜的截留分子量應(yīng)選擇稍大些。  膜材質(zhì)的選擇也非常重要，特別應(yīng)注意膜材料的表面性質(zhì)，因為膜表面是液體和膜相互作用的界面，溶質(zhì)和膜之間會有靜電相互作用或電荷轉(zhuǎn)移反應(yīng)，因而膜表面的極性、溶液的 pH值等對膜的分離效率影響很大。  如楊張謂用聚砜膜、磺化聚砜膜、聚砜酰胺膜及聚丙烯腈膜分別對人參精口服液進(jìn)行處理。結(jié)果表明，在膜的孔徑完全相同時，以聚丙烯腈膜處理口服液得到的人參總皂甙的截留率及產(chǎn)率最高。同樣采用截留分子量 1 萬的聚丙烯腈膜提取和精制甜菊糖甙, 去除雜質(zhì)率及脫色率最高，甜糖菊甙的保留率也最高。  2. 預(yù)處理和膜的再生  在中藥分離過程中，由于中藥煎煮液中含有較多的固體雜質(zhì)和高分子量膠體等， 直接用超濾技術(shù)分離會造成膜的污染，降低膜的使用壽命。因此藥液的預(yù)處理是中藥超濾前必不可少的工序，是保證分離效率與質(zhì)量的關(guān)鍵。  常見的預(yù)處理包括以下步驟:  (1) 絮凝沉淀：在料液中加入絮凝劑，使大部分懸浮物沉積下來，從而使懸浮顆粒尺寸變大，便于過濾。  (2) 用壓濾或離心分離，以去除較大的固體雜質(zhì)。相比之下，離心分離去除雜質(zhì)效果較好， 有效成分的損失也少。  近年來，國內(nèi)一些科研所開發(fā)了聚乙烯微孔燒結(jié)管用于中藥預(yù)處理，效果很好。在實施過濾操作時，為避免雜質(zhì)和微粒堵塞微孔或潛嵌入孔內(nèi)部，造成水通量衰減，一般需在料液中加入助濾劑，如硅藻土和活性白土等，以便在膜表面形成一層具有彈性的過濾層，以阻止雜質(zhì)在膜表面的堆積，形成致密的濾餅。  (3) 用微孔濾膜進(jìn)一步去除細(xì)菌、懸浮顆粒和膠體類物質(zhì)。微孔濾膜孔徑范圍為0.05～0.2 微米，如果在超濾膜前用比超濾膜孔徑大 10 倍左右的微孔濾膜預(yù)處理一下，對提高超濾膜的壽命，效果更好。  由于膜使用過程中不可避免會發(fā)生濃度極化現(xiàn)象，造成膜分離性能下降。為了恢復(fù)膜性能，延長膜的使用壽命，對超濾膜進(jìn)行定期清洗是十分必要的。膜的清洗技術(shù)有物理和化學(xué)方法兩種：物理方法是使用高速水流反向沖洗除去膜表面的污染物，而化學(xué)方法則是應(yīng)用化學(xué)試劑來溶解或去除污染物。常用的化學(xué)試劑有稀酸、稀堿和表面活性劑，如：2% 檸檬酸 + 氨水 (pH=4.0)，可除去碳酸鹽垢及金屬膠體；0.1%EDTA+NaOH(pH=11.0)，可除去二氧化硅、有機(jī)物及微生物污染物等。  膜分離在中藥領(lǐng)域中的應(yīng)用還剛剛起步，但從文獻(xiàn)報道可知，膜分離在節(jié)能、環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量的提高方面都有明顯優(yōu)勢，因此膜分離在中藥領(lǐng)域中的應(yīng)用前景會越來越廣闊。